Forschung

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Forschung

Im Wesentlichen liegt der Fokus in der organischen Synthesechemie darauf, Moleküle auf eine kontrollierbare Weise herzustellen. Dies beinhaltet chemo- und regioselektive Umwandlung von funktionellen Gruppen oder die Herstellung und Verwendung von reaktiven Intermediaten und erfordert eine präzise Regelung aller Prozessparameter. Viele dieser Prozesse profitieren von der Durchflusschemie, da hier eine verbesserte Kontrolle der Reaktionsbedingungen erreicht werden kann. Bei dieser Technologie werden Reaktionsmischungen durch dünne Schläuche oder Kapillaren, welche kontrollierten Bedingungen unterliegen, gepumpt. Aufgrund der Charakteristika von Durchflussverfahren ergeben sich Vorteile für Reaktionen bei hohen Drücken und Temperaturen, Mehrphasenreaktionen (gas/flüssig, flüssig/flüssig, fest/flüssig), sehr schnelle und exotherme Reaktionen, sowie bei photochemischen Umsetzungen.1

Die Durchflusschemie besitzt außerdem einen modularen Charakter, da die verwendeten Komponenten (Pumpen, Mixer, Reaktoren, etc.) in einer Vielzahl von Kombinationen aneinandergereiht werden können. Diese hohe intrinsische Flexibilität erweitert die Palette an Anwendungsmöglichkeiten. Unser Arbeitskreis hat sich diese Technik zu Nutze gemacht, um zwei essentielle Standpfeiler der organischen Synthese weiterzuentwickeln. Dabei handelt es sich um Methodik (Entwicklung neuer Reaktionen und Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen) und mehrstufige Syntheserouten (kontinuierliche und semi-kontinuierliche Prozesse) zur Produktion von pharmazeutischen Wirkstoffen (active pharmaceutical ingredients bzw. APIs).

 

Methodik

Einen großen Anwendungsvorteil bergen Durchflussverfahren vor allem bei der Verwendung von gefährlicher Reagenzien und photochemischen Transformationen. Die vergleichsweise kleinen Reaktordimensionen, aufgrund derer sich zu jeder Zeit nur geringe Mengen der Reaktionsmischung an der chemischen Reaktion beteiligen, sind vor allem im Hinblick auf gefährlichen Reagenzien von hohem Interesse. Des Weiteren haben Durchflussreaktoren im Vergleich zu klassischen Batch Reaktoren ein großes Oberflächen-zu-Volumen Verhältnis, wodurch eine hervorragende Wärmeableitung bei exothermen Prozessen erzielt wird. Ein Beispiel hierfür ist unsere kürzlich veröffentlichte Arbeit über die α-Nitrierung von Estern. Dabei wurden hochätzende Schwefelsäure und rauchende Salpetersäure in einem Durchflussreaktor miteinander vermischt um Nitroniumionen zu erzeugen.2 Durch ein spezielles Reaktordesign, sowie exakter Kontrolle der Fließgeschwindigkeit der einzelnen Reagenzien konnte das reaktive Intermediat von α-Ketoestern abgefangen werden um das gewünschte Produkt zu erzeugen. Dieselbe Reaktion wurde in einem Batch Reaktor als äußerst gefährlich und unkontrollierbar beschrieben („eject of the material from the reaction mixture“).

Die Photochemie profitiert als zweites Gebiet von Durchflussverfahren, da diese Chemie in konventionellen Settings stark durch das Lambert-Beer‘sche Gesetz limitiert ist: Die Intensität des eingestrahlten Lichtes nimmt durch ein absorbierendes Medium exponentiell ab. Folglich können photochemische Prozesse in dünnen, transparenten Durchflussreaktoren um ein vielfaches schneller und effizienter durchgeführt werden als in Kolben oder ähnlichen Glasgefäßen. Eine photochemische Reaktion benötigt ein Molekül, das durch Licht in einen angeregten Zustand überführt werden kann. Dabei kann es sich zum Beispiel um Verbindungen handeln, die ein konjugiertes π-System, eine Doppel- oder Dreifachbindung zwischen einem Kohlenstoff und einem Heteroatom aufweisen. Diese chemische Einschränkung kann durch geeignete Photokatalysatoren aber elegant umgangen werden. Hierbei nutzt der Katalysator Photonen um selbst eine chemische Reaktion durch entweder Ein-Elektronentransfer (single electron transfer bzw. SET) oder Energietransfer Mechanismen zu initiieren.

Erst kürzlich konnten wir zeigen, dass genau solche photokatalytischen Transformationen von der Implementierung in durchflusschemischen Verfahren profitieren können. Mehrere SET Oxidations- und Reduktionsprozesse konnten mit Hilfe des Katalysators Ru(bpy)32+ in einem kontinuierlichen Reaktorsetup um ein Vielfaches beschleunigt werden (Abb. 1).3

Des Weiteren war es uns möglich sowohl die in situ Herstellung und Verwendung von Singulett Sauerstoff (1O2), welcher katalytisch über Energietransfer-Mechanismen aus Sauerstoff gewonnen wird, mit dieser Technologie zu optimieren. Eine Vielzahl an Reaktionen wurde mit dieser angeregten Sauerstoffspezies erfolgreich in Durchflussreaktoren erforscht und ermöglichte uns schließlich die erste kontinuierliche Synthese von Artemsinin, einem wichtigen Medikament zur Behandlung von Malaria Erkrankungen.

Das dabei entwickelte, flexible Reaktormodul ermöglicht eine präzise Kontrolle der Reaktionstemperatur und kann beispielsweise auf -80°C gekühlt werden, um eine bessere Reaktivitätskontrolle zu erzielen. Dies stellte sich bei der Photoxidation von primären Aminen mit 1O2 als äußerst nützlich heraus. Bei Temperaturen über -50°C reagiert das resultierende Aldimin sofort mit dem Substrat unter Bildung eines sekundären Imins. Bei Temperaturen unter -50°C konnte diese ungewünschte Folgereaktion jedoch vermieden werden und das selektiv hergestellte Aldimin so zu wertvollen α-Aminonitrilen umgesetzt werden.4

Gekoppelte Module

Komplexe Strukturen können in der Durchflusschemie erzeugt werden, indem man zwei oder mehrere Reaktormodule aneinanderreiht. Man unterscheidet kontinuierliche Verfahren bei denen zwei Reaktormodule direkt miteinander verbunden werden und semi- kontinuierliche Verfahren bei denen das Zwischenprodukt zunächst gesammelt und umgehend in einen weiteren Reaktor eingespeist wird.

Derart gekoppelten Verfahren sind besonders nützlich, wenn instabile Zwischenprodukte, wie zum Beispiel α-Aminonitrile, hergestellt werden und sofort umgesetzt werden müssen. Diese Verbindungen wurden beispielsweise in einem geeigneten Reaktormodul über eine Hydrolyse der Nitril-Funktionalität in α-Aminosäuren umgewandelt. Die Hydrolyse mit konzentrierter Salzsäure konnte hierbei von 48 h in Batch auf 40 min im Durchflussverfahren reduziert werden, da bei erhöhtem Reaktordruck das Reaktionsgemisch über den Siedepunkt erhitzt werden kann.5 Für die Synthese von Hydantoinen, eine Gruppe vielseitig verwendbarere Heterozyklen, wird das Hydrolysemodul gegen ein Reaktionsmodul für Carboxylierungen ausgetauscht (Abb. 2).6 In diesem Modul reagiert das jeweilige α-Aminonitril mit gasförmigen CO2 in einem mehrstufigen Prozess aus dem die zyklischen Verbindungen hervorgehen.

Target-orientierte Synthese

Durch die Kopplung mehrerer Reaktormodule kann ein spezifisches Molekül auf effiziente Weise in einem kontinuierlichen Durchflussprozess hergestellt werden. Dies ist von besonderem Interesse für die zielgerichtete Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen. Wir konnten beispielsweise in einem ersten Modul die präzise Kontrolle der Reaktionszeit in Druchflussreaktoren dazu nutzen eine selektive ortho-Lithiierung von 1,4-Dichlorbenzen mit n-BuLi durchzuführen. Die resultierende, reaktive Organolithium Spezies wurde umgehend mit einem Acylierungsreagenz in einem weiteren Reaktormodul umgesetzt. Die darauffolgende kontinuierliche nucleophile Addition eines Lithium Cyclopropanacetylides und ein finaler, katalytischer Reaktionsschritt in einem kontinuierlichen Festbettreaktor resultierte in der zurzeit kürzesten Synthese von Efavirenz, einem wichtigen Wirkstoff zur Behandlung von HIV Erkrankungen in einem semi-kontinuierlichen Verfahren.7

 

Kernfunktionalitäts-orientierte Synthese

Eine Vielzahl an wichtigen Molekülen und pharmazeutischen Wirkstoffen basieren auf ähnlichen molekularen Grundgerüsten bzw. Kernfunktionalitäten. Durch die Aneinanderreihung von flexiblen und chemoselektiven Reaktormodulen lassen sich mehrstufige Prozesse zur Herstellung solcher Grundgerüste erzielen. Da diese Reaktionsmodule weder von den vorhergehenden noch von den nachfolgenden Reaktionen bzw. Reaktionsmodulen abhängig sind, können diese beliebig variiert und für die Synthese verschiedener molekularer Kernfunktionalitäten verwendet werden. Dadurch kann die Anwendung des Fließbandfertigungsprinzips auf die organische Chemie realisiert werden. Des Weiteren können die daraus resultierenden chemischen Fertigungssysteme entweder für divergente oder konvergente Synthesen eingesetzt werden.

Ein Beispiel für einen divergenten, kontinuierlichen Prozess ist die Erweiterung der Artemisinin Synthese um drei Reaktormodule zur kontinuierlichen Herstellung der Wirkstoffe Dhiydroartemsinin, β-Artemether, β-Artemotil und α-Artesunat (Abb. 3). Hierbei wurde zusätzlich ein kontinuierlicher Aufreinigungsprozess integriert um die, laut WHO zur Erstbehandlung von Malaria empfohlen Wirkstoffe, mit einer Reinheit von >99.5% herzustellen.8

 Das Potential und die Breite der Anwendungsoptionen des beschriebenen synthetisch bzw. technologische Prinzips wurden für die Synthese von fünf unterschiedlichen Strukturgerüsten und daraus folgend zehn unterschiedlichen APIs angewandt. Dazu wurden acht Basisreaktionsmodule in verschiedenen, konvergenten und divergenten Reihenfolgen kombiniert. (Abb. 4).9,10 Hierbei ist besonders hervorzuheben, dass für keinen Prozess eine Aufreinigung der Zwischenstufen notwendig war.

 
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